Umstrittenes Therapieprinzip wegen weiterhin offener Fragen.

Seit Mitte 2023 ist der zuvor lediglich zur Therapie des Typ-2-Diabetes angebotene GLP-1-Agonist Semaglutid als WEGOVY zur Gewichtsabnahme in Deutschland im Handel. Zugelassen ist das wöchentlich subkutan zu injizierende Semaglutid als Zusatz zu Lebensstilveränderungen bei Erwachsenen mit Adipositas (BMI von mindestens 30 kg/qm) oder mit Übergewicht (BMI 27 bis 30 kg/qm) und Vorliegen mindestens einer gewichtsassoziierten Begleiterkrankung sowie bei Jugendlichen ab 12 Jahre mit Adipositas (BMI >/= 95. Perzentile) und Körpergewicht ab 60 kg.^1,2

In Ein-Jahres-Studien^3,4,5,6 sinkt das Körpergewicht bei übergewichtigen oder adipösen Erwachsenen ohne Diabetes unter wöchentlich 2,4 mg Semaglutid um 10% bis 12% stärker als unter Plazebo, bei Diabetespatienten um 6%. Bei Jugendlichen nimmt der BMI um 17% mehr ab als unter Scheinmedikament. Semaglutid wirkt damit stärker als bisherige Antiadiposita.¹

Die Wirksamkeit ist derzeit für bis zu vier Jahre belegt.^1,7,8 Für eine anhaltende Gewichtsabnahme ist aber offensichtlich wie bei anderen Antiadiposita die dauerhafte Anwendung erforderlich: Nach Absetzen nimmt das Gewicht in einer auf diese Frage angelegten Studie wieder zu. Eine relevante Verbesserung der Lebensqualität ist nicht belegt.¹

Das britische NICE empfiehlt das Antiadipositum für schwer betroffene erwachsene Patienten über maximal zwei Jahre, nicht jedoch für Jugendliche.¹

In der im November 2023 publizierten SELECT-Studie⁸ zur kardiovaskulären Sekundärprävention mit Semaglutid bei Übergewicht, an der 17.604 im Mittel 62 Jahre alte Patienten mit manifesten Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Herzinfarkt in der Vorgeschichte und BMI von mindestens 27 kg/qm, aber ohne Diabetes mellitus teilgenommen haben, mindert der GLP-1-Agonist im Verlauf von 3,3 Jahren den primären Kombinationsendpunkt aus Herzinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulär bedingtem Tod von 8% unter Scheinmedikament auf 6,5% (Number needed to treat = 220/Jahr). Nominell signifikant nehmen auch die Gesamtsterblichkeit (4,3% versus 5,2%) und die Rate nichttödlicher Herzinfarkte (2,7% vs. 3,7%) ab, nicht jedoch die kardiovaskuläre Sterblichkeit und die Rate nichttödlicher Schlaganfälle. Nach Subgruppenanalysen scheint der Effekt von Semaglutid auf den primären Endpunkt bei schwerer Adipositas (BMI ab 35 kg/qm), bei Menschen ab 75 Jahre oder mit ausschließlich einem Schlaganfall als bekannter Gefäßerkrankung weniger gesichert. Unklar erscheint uns zudem, inwieweit allein die Blutdrucksenkung, die unter Semaglutid im Mittel systolisch um 3,3 mmHg und diastolisch um 0,6 mmHg stärker ist als unter Plazebo, zum Therapieerfolg beiträgt. Semaglutid mindert das Körpergewicht zwar anhaltend über bis zu vier Jahre, jedoch mit einer Differenz von -8,5% geringer als in bisherigen kürzeren und kleineren Studien.⁷

Sehr häufig ist unter Semaglutid nach Zulassungsstudien mit gastrointestinalen Störungen wie Übelkeit und Erbrechen zu rechnen (Prävalenz-Spitzenwert bei Erwachsenen 38%), deren Häufigkeit im Verlauf zwar abnimmt, die aber auch nach einem Jahr noch sehr häufig vorkommen. Die Absetzrate wegen unerwünschter Effekte erscheint im Vergleich dazu mit 6,8% bei Erwachsenen bzw. 2,3% bei Jugendlichen eher gering, möglicherweise weil Abnehmwillige sehr motiviert sind, die Medikation beizubehalten.¹ In SELECT beträgt die Abbruchrate wegen unerwünschter Effekte unter Verum 16,6% (Plazebo 8,2%).^7,8

Gallenblasenerkrankungen nehmen in Zulassungsstudien zu (Erwachsene: 2,5% vs. 1,6%), auffällig häufig bei Jugendlichen (Cholelithiasis 3,8% vs. 0). Pankreatitis, eine unter GLP-1-Agonisten bekannte Schadwirkung, kommt hier gelegentlich und häufiger vor als unter Plazebo.¹

Häufig sind auch Kopfschmerzen, Schwindel und Fatigue. In Studien bei Erwachsenen fällt zudem vermehrt Alopezie auf.¹

Bei Typ-2-Diabetes kommt es wie schon in SUSTAIN 6 zu vermehrten Netzhauterkrankungen, darunter diabetische Retinopathie.¹ Auf Basis einer retrospektiven Kohortenstudie besteht Verdacht auf nichtarteriitische anteriore Optikusneuropathie (NAION) in Verbindung mit Semaglutid, die zu unterschiedlich stark ausgeprägtem Sehverlust bis hin zur möglichen Erblindung einhergehen kann.^9,10 Eine große dänische Registerstudie weist ebenfalls auf einen möglichen Zusammenhang von NAION mit Semaglutid hin.^11,12 Nach Überprüfung der vorhandenen Daten ist NAION im Juni 2025 als seltene Schadwirkung von Semaglutid eingestuft worden. Bei Erwachsenen mit Typ-II-Diabetes soll eine Person pro 10.000 Personenjahre zusätzlich betroffen sein.^13,14 Das Risikosignal für Suizidalität unter GLP-1-Agonisten ist nach Auswertungen des europäischen Pharmakovigilanzausschusses PRAC nicht bestätigt worden.¹⁵

Aufgrund der mit dem Wirkmechanismus verbundenen verlangsamten Magenentleerung besteht unter GLP-1-Agonisten wie Semaglutid ein erhöhtes Regurgitations- und Aspirationsrisiko.¹⁶ Auch können aufgrund der verzögerten Magenentleerung trotz vorschriftsmäßig vorgenommener Darmreinigung für eine Koloskopie störende Nahrungsreste im Verdauungstrakt verbleiben.¹⁷

Starke Gewichtsabnahme kann eine Dosisanpassung bei Arzneimitteln mit gewichtsabhängiger Dosierung und/oder enger therapeutischer Breite erforderlich machen.^18,19

Frauen berichten, dass sie unter Semaglutid unerwartet schwanger geworden sind.²⁰ In der Fachinformation von Semaglutid heißt es jedoch, dass eine verminderte Wirkung von oralen Kontrazeptiva unter Semaglutid nicht erwartet wird.² Wegen begrenzter Sicherheitsdaten und der langen Halbwertszeit von rund einer Woche soll Semaglutid mindestens zwei Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden.²

Der Preis mit Jahreskosten von knapp 4.000 Euro bei Markteinführung erscheint uns inakzeptabel: WEGOVY wird noch einmal deutlich teurer vermarktet als das bereits teure OZEMPIC, das nichts anderes ist als Semaglutid zur Diabetestherapie.¹ Für ein verhindertes kardiovaskuläres Ereignis müssen nach den Daten der SELECT-Studie mehr als 863.000 Euro aufgewendet werden.⁷

Hierzulande gelten Antiadiposita als Lifestylemittel, die von den gesetzlichen Krankenkassen nicht erstattet werden. Das gilt auch für Arzneimittel mit Semaglutid, die für die Indikation Gewichtsabnahme zugelassen sind. Für Sonderregelungen bei starkem Übergewicht mit BMI über 30 sieht der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) aufgrund des generellen gesetzlichen Verordnungsausschlusses keinen Entscheidungsspielraum. Semaglutid zur Behandlung des Diabetes mellitus ist von dem Versorgungsausschluss nicht betroffen.²¹

Variante ohne besonderen Stellenwert. Semaglutid ist ein wöchentlich subkutan zu injizierender GLP-1-Rezeptoragonist, für den aus einer zweijährigen plazebokontrollierten Studie begrenzte Hinweise für die Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse vorliegen. Kommt zur Therapie des Typ-2-Diabetes ein GLP-1-Agonist in Betracht, ziehen wir dennoch das täglich zu injizierende Liraglutid vor, für das mit der LEADER-Studie bessere Nutzenbelege vorliegen, die auch eine Senkung der Sterblichkeit einschließen.

Semaglutid ist ein wöchentlich zu injizierender Glucagon-like-Peptid (GLP)-1-Rezeptoragonist mit großer Ähnlichkeit mit dem wirkidentischen Liraglutid. Er steigert wie alle Wirkstoffe dieser Gruppe die glukoseabhängige Insulinsekretion, reduziert die Glukagonsekretion und verzögert die Magenentleerung.¹

Wie die GLP-1-Rezeptoragonisten Liraglutid² (täglich zu injizieren) und Dulaglutid³ (wöchentlich zu injizieren) ist Semaglutid⁴ zur Monotherapie bei Nichtanwendbarkeit von Metformin sowie als Zusatz zu anderen Antidiabetika bei Typ-2-Diabetes mellitus zugelassen. Semaglutid senkt das HbA1c im Plazebovergleich um 1,4% (0,5 mg/Wo.) bzw. 1,5% bis 1,8% (1 mg/Wo.). Ein größerer Effekt auf HbA1c (Differenz 0,4-1,1%) und Gewichtsabnahme (Differenz 2,4 kg bis 6,3 kg) besteht auch im Verumvergleich (mit Sitagliptin, Exenatid, Insulin glargin, Dulaglutid, Liraglutid u.a.). Der Vergleich mit Liraglutid ist durch die Dosiswahl allerdings zu Gunsten von Semaglutid verzerrt.¹

Wie zu den anderen GLP-1-Agonisten liegt auch zu Semaglutid eine auf klinische kardiovaskuläre Endpunkte angelegte randomisierte kontrollierte Studie vor (SUSTAIN 6), an der 3.297 Patienten teilgenommen haben.⁵ Als Zusatz zur bisherigen antidiabetischen Therapie mindert subkutan verabreichtes Semaglutid im Verlauf von 2,1 Jahren das Risiko von Herzinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulär bedingtem Tod nominell signifikant besser als der Zusatz von Plazebo (6,6% versus 8,9%; Hazard Ratio (HR) 0,74; 95% Konfidenzintervall (CI) 0,58-0,95; Number Needed to Treat 43 über 2,1 Jahre). Im Unterschied zu den anderen Endpunktstudien zu GLP-1-Agonisten, die auf die Prüfung des kardiovaskulären Nutzens des Prüfpräparates im Sinne der Überlegenheit gegenüber Plazebo angelegt sind, ist in SUSTAIN 6 der Nachweis einer Überlegenheit kein prädefiniertes Studienziel. SUSTAIN 6 sollte lediglich einen übermäßigen Anstieg des kardiovaskulären Risikos ausschließen. Die Studie ist nur für Nichtunterlegenheit bei sehr weiten Akzeptanzgrenzen (HR 1,8) gepowert. Der Vorteil von Semaglutid gegenüber Plazebo im primären Endpunkt ist daher mit Vorsicht zu interpretieren. Ein robuster Nutzennachweis lässt sich unseres Erachtens aus diesem Ergebnis nicht ableiten. Die Sterblichkeit wird zudem nicht beeinflusst (HR 1,05).^1,5

Ein weitgehend identisch konzipierter Plazebovergleich wird mit peroralem Semaglutid (PIONEER-6)⁶ vorgelegt. In dieser Studie ist nach medianer Studiendauer von 16 Monaten die Einnahme von Semaglutid per os (Zieldosis 14 mg täglich) Plazebo hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse zwar nicht unterlegen (3,8% vs. 4,8%; primärer Endpunkt). Überlegenheit lässt sich statistisch jedoch nicht sichern. Per os einzunehmendes Semaglutid ist in Deutschland (Stand Mai 2025) nach wie vor nicht im Handel.

Störwirkungen

Die unerwünschten Wirkungen entsprechen im Wesentlichen dem anderer GLP-1-Agonisten.¹ Überraschend findet sich in SUSTAIN 6 unter Semaglutid eine signifikante Zunahme von Komplikationen der diabetischen Retinopathie (Laserkoagulationen, Glaskörperblutungen, Erfordernis intravitrealer Mittel, Blindheit; 3,0% vs. 1,8%; HR 1,76; 95% CI 1,11-2,78). Betroffen sind insbesondere Patienten mit vorbestehender Retinopathie.⁵ Diskutiert wird, dass der rasche ausgeprägte Abfall der Blutzuckerwerte unter Semaglutid dazu beigetragen haben könnte.⁷ In der 1993 publizierten DCCT-Studie⁸ zur intensivierten Insulintherapie bei Typ-1-Diabetes wurde in den ersten zwei Studienjahren bei Patienten mit vorbestehender Retinopathie unter der intensivierten Therapie eine Zunahme von Progressionen beobachtet, im weiteren Verlauf der Studie jedoch eine Abnahme gegenüber der weniger straffen Blutzuckereinstellung. Die SUSTAIN-6-Studie könnte mit der zweijährigen Nachbeobachtung für den Nachweis eines solchen Verlaufs zu kurz sein. Ob diese Hypothese zutrifft oder ob (auch) andere, direkte Wirkmechanismen zu der Schädigung unter Semaglutid beitragen, bleibt jedoch mangels Daten offen.¹

Bei Typ-2-Diabetes kommt es wie schon in SUSTAIN 6 zu vermehrten Netzhauterkrankungen, darunter diabetische Retinopathie. Auf Basis einer retrospektiven Kohortenstudie besteht Verdacht auf nichtarteriitische anteriore Optikusneuropathie (NAION) in Verbindung mit Semaglutid, die zu unterschiedlich stark ausgeprägtem Sehverlust bis hin zur möglichen Erblindung einhergehen kann.^9,10 Eine große dänische Registerstudie weist ebenfalls auf einen möglichen Zusammenhang von NAION mit Semaglutid hin.^11,12 Nach Überprüfung der vorhandenen Daten ist NAION im Juni 2025 als seltene Schadwirkung von Semaglutid eingestuft worden. Bei Erwachsenen mit Typ-II-Diabetes soll eine Person pro 10.000 Personenjahre zusätzlich betroffen sein.^13,14

Das Risikosignal für Suizidalität unter GLP-1-Agonisten ist nach Auswertungen des europäischen Pharmakovigilanzausschusses PRAC nicht bestätigt worden.^8,15

Aufgrund der mit dem Wirkmechanismus verbundenen verlangsamten Magenentleerung besteht unter GLP-1-Agonisten wie Semaglutid ein erhöhtes Regurgitations- und Aspirationsrisiko.¹⁶ Auch können aufgrund der verzögerten Magenentleerung trotz vorschriftsmäßig vorgenommener Darmreinigung für eine Koloskopie störende Nahrungsreste im Verdauungstrakt verbleiben.¹⁷

GLP-1-Agonisten mit Nutzenbelegen aus kardiovaskulären Langzeitstudien werden inzwischen in Leitlinien zur Prophylaxe bei Typ-2-Diabetes mit hohem kardiovaskulären Risiko empfohlen.¹

Frauen berichten, dass sie unter Semaglutid unerwartet schwanger geworden sind.¹⁸ In der Fachinformation von Semaglutid heißt es jedoch, dass eine verminderte Wirkung von oralen Kontrazeptiva unter Semaglutid nicht erwartet wird.⁴ Wegen begrenzter Sicherheitsdaten und der langen Halbwertszeit von rund einer Woche soll Semaglutid mindestens zwei Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden.⁴

Vom Bezug von Semaglutid über unseriöse Versandhändler über das Internet, inbesondere wenn der GLP-1-Agonist angeboten wird, ohne dass ein Rezept erforderlich ist, ist wegen des Risikos, gefälschte Waren zu erhalten, abzuraten.¹⁹

Nutzenbewertungsverfahren des G-BA

Nachdem der Gemeinsame Bundesausschuss in einer ersten Nutzenbewertung im Jahr 2019 Semaglutid einen geringen Zusatznutzen für die Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes und manifesten kardiovaskulären Erkrankungen bescheinigte,²⁰ wurde der GLP-1-Agonist in einer 2021 abgeschlossenen erneuten Nutzenbewertung unter Einbeziehung der Studien SUSTAIN-6 und PIONEER-6 für die parenterale und perorale Verabreichungsform negativ bewertet (kein Zusatznutzen).²¹

Der Gemeinsame Bundesausschuss kritisiert an beiden Studien, dass sowohl die antidiabetische Therapie als auch die begleitende antihypertensive Behandlung in den Kontrollgruppen möglicherweise unzureichend durchgeführt wurden und daher nicht dem Versorgungskontext in Deutschland entsprachen. Da zudem ein Teil der Ergebnisse beider Studien sehr heterogen bei ohnehin geringen Effekten ausfällt, wird "in der Gesamtschau festgestellt, dass der Zusatznutzen von Semaglutid nicht belegt ist".²² Der 1. Senat des Landessozialgerichts Berlin-Brandenburg hat die auf Basis dieser erneuten Nutzenbewertung vorgenommene Änderung der Arzneimittel-Richtlinie allerdings für unwirksam erklärt. Laut Urteil des Gerichts ist der Gemeinsame Bundesausschuss auch bei Vorliegen neuer wissenschaftlicher Kenntnisse nach Gesetzeslage nicht berechtigt, auf eigene Initiative hin eine erneute Nutzenbewertung vorzunehmen.²³ Derzeit (Mai 2025) gilt daher die 2019 erstellte Nutzenbewertung (geringer Zusatznutzen).²⁴